La venlafaxina fue el primer SNRI´s disponible. Tal como los antidepresivos tricíclicos, la venlafaxina es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina, pero su acción es dependiente de la dosis. En dosis bajas inhibe principalmente la recaptación de serotonina, en dosis más altas inhibe también la recaptación de noradrenalina.
Entre sus efectos secundarios están los similares a los de los IRSS, incluyendo: náuseas, insomnio, pérdida del apetito y disfunción sexual. En dosis más altas la venlafaxina puede inducir hipertensión arterial, por lo que se recomienda monitorear la presión sanguínea de los pacientes.

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